Intestino dos idosos e Fibra Prebiótica - Galacto-oligossacarídeos (GOS)

À medida que a expectativa de vida aumenta, o envelhecimento da população global aumenta a um ritmo sem precedentes. Segundo a Organização das Nações Unidas (ONU), em 2020, a população global com idade ≥65 anos era de 800 milhões. Até 2050, prevê-se que este número duplique para 1,55 bilhão, e a população idosa será o dobro do número de crianças com menos de 5 anos e quase equivalente ao número de crianças com menos de 12 anos. Além disso, espera-se que as pessoas com 80 anos ou mais tripliquem entre 2020 e 2050, atingindo 426 milhões.

Com o avanço da idade, surgem alterações multifacetadas no sistema imunológico, processo denominado imunossenescência, que se caracteriza por redução da responsividade imunológica, diminuição da resistência da mucosa e da função de barreira e aumento da suscetibilidade a infecções.

Os idosos correm o risco de contrair uma miríade de doenças associadas à idade, tais como doenças respiratórias e renais crônicas, diabetes mellitus e outras doenças não transmissíveis (DNT), que estão principalmente associadas à inflamação sistémica crônica.

Um ator-chave no declínio das respostas imunes inatas e adaptativas é o microbioma intestinal, que influencia significativamente o desenvolvimento e a progressão da inflamação sistêmica, exacerbando ou atenuando os efeitos relacionados à idade na função imunológica. Portanto, uma compreensão completa do eixo intestino-microbioma-imunidade é vital, pois representa um componente crítico de estratégias eficazes para melhorar a função imunológica, prevenir doenças relacionadas e gerir ou tratar complicações de saúde associadas ao envelhecimento.

Os prebióticos e os probióticos são suplementos dietéticos importantes que podem ser eficazes na promoção da saúde entre os idosos, modulando a comunidade da microbiota intestinal e regulando o ambiente intestinal, incluindo o sistema imunitário.

Um estudo mostrou que prebióticos (fibra solúvel) combinados com probióticos aumentaram a imunidade inata, aumentando a atividade das células NK na população idosa (Figura 1). Da mesma forma, foi demonstrado que os prebióticos inulina mais frutooligossacarídeos (FOS) atenuam a síndrome de fragilidade em idosos, e foi demonstrado que os polissacarídeos não digeríveis melhoram a resposta imunológica e aumentam a taxa de proteção para infecção por vírus em idosos.

Figura 1. Comparação do perfil da microbiota intestinal e da função imunológica entre crianças, adultos jovens e indivíduos mais velhos

Mudanças microbianas e maturação da função imunológica

A evolução da composição e funcionalidade da microbiota intestinal estão significativamente associadas à função imunológica. O microbioma intestinal começa a se estabelecer no nascimento. A composição do microbioma intestinal do bebê é influenciada pelo modo de parto, pelo ambiente e pelo tipo de alimentação. É amplamente reconhecido que a microbiota intestinal inicial de bebês nascidos por via vaginal e amamentados é dominada pelas espécies Bifidobacterium e Bacteroides. Em contrapartida, os bebês nascidos por cesariana são dominados por Enterobacter com alta abundância de Clostridium na primeira semana de vida. O leite materno fornece ao bebê fatores solúveis maternos, como macromoléculas, imunoglobulinas, citocinas e células lácteas imunologicamente ativas, que promovem a maturação do sistema imunológico. A amamentação também introduz os micróbios que colonizam o intestino do bebê e contribuem para o desenvolvimento da comunidade microbiota durante o primeiro ano, aumentando a abundância de Bifidobacterium, Akkermansia e Bacteroides. A amamentação prolongada, além dos seis meses, tem sido associada à maturação ideal do sistema imunológico e à redução da disbiose intestinal associada à diarreia.

A considerável diversidade ecológica presente nos microbiomas intestinais de adultos saudáveis ​​torna excepcionalmente desafiador definir um “microbioma saudável” universal a nível populacional. No entanto, a nível individual, as características e a estrutura da microbiota intestinal tendem a permanecer relativamente estáveis ​​ao longo da vida adulta. Mudanças na dieta ou medicamentos podem levar a alterações de curto prazo, seguidas por uma rápida restauração da microbiota intestinal basal. Esta resiliência da microbiota intestinal complementa o sistema imunitário maduro e robusto de adultos saudáveis, que está mais desenvolvido e melhor equipado para montar uma resposta imunitária eficaz em comparação com crianças e idosos.

Com o avançar da idade, é comum observar alterações na composição da microbiota intestinal e alterações no sistema imunológico. Uma tendência comum observada no envelhecimento é a redução na diversidade e abundância de microrganismos benéficos, o que pode levar à desregulação da homeostase intestinal e do sistema imunológico. O microbioma intestinal dos idosos é geralmente dominado por Bacteroidota e Bacillota. Actinomycetota, Pseudomonadota e Verrucomicrobiota também foram relatados em grande abundância.

Com o tempo, as mudanças na composição da microbiota refletem-se na sua função metabólica. Por exemplo, o cluster XIVa de Clostridium está associado à produção de ácidos graxos de cadeia curta (AGCC) e à manutenção da homeostase imunológica. A abundância do cluster XIVa de Clostridium diminui significativamente com o envelhecimento, levando a uma diminuição na produção dos AGCC.

Uma possibilidade nova e excitante para manter um sistema imunitário jovem e saudável é modular o microbioma intestinal de forma controlada, sistemática e personalizada. Está bem estabelecido que os antibióticos, a dieta e o estilo de vida influenciam as comunidades microbianas intestinais. O reconhecimento dos probióticos como moduladores positivos da saúde intestinal, incluindo o sistema imunológico, remonta ao início de 1900 com o trabalho de Élie Metchnikoff. Da mesma forma, os prebióticos demonstraram uma modulação eficaz da microbiota intestinal e mostraram-se promissores na população idosa.

Galacto-oligossacarídeos (GOS)

Os prebióticos, incluindo galacto-oligossacarídeos (GOS), inulina e fruto-oligossacarídeos (FOS), bem como oligossacarídeos do leite humano (HMOs) e oligossacarídeos derivados de amido, como amido resistente e polidextrose, demonstraram conferir múltiplos benefícios à saúde. Esses benefícios incluem aumentar o crescimento de bactérias benéficas como Bifidobacterium (efeito bifidogênico), melhorar a saúde digestiva, controlar açúcares e lipídios no sangue, modificar marcadores imunológicos e proporcionar efeitos anti-inflamatórios. GOS, um tipo bem conhecido de oligossacarídeo não digerível, beneficia particularmente a saúde intestinal ao aumentar a abundância de Bifidobacterium, Akkermansia e Bacteroides. Eles têm um extenso histórico de segurança e têm sido usados ​​há décadas para melhorar a saúde geral do hospedeiro através da modulação da microbiota intestinal. 

A seletividade é uma propriedade essencial do GOS como prebiótico. Neste contexto, a seletividade refere-se à noção de que cepas bacterianas benéficas exclusivas, notadamente lactobacilos e bifidobactérias, podem metabolizar o GOS como fonte primária de carbono. Consequentemente, os GOS aumentam a abundância de degradadores primários e secundários específicos, expandindo os membros benéficos autóctones da microbiota intestinal. É bem sabido que os GOS aumentam a abundância de Bifidobacterium (o “efeito bifidogênico”), que é fundamental para o efeito benéfico do prebiótico que pode levar ao aumento das concentrações de ácidos graxos de cadeia curta (AGCC) do cólon, particularmente do butirato. Ao aumentar a abundância de bactérias benéficas, os GOS limitam o crescimento de patógenos, como a inibição do crescimento de Staphylococcus aureus e Pseudomonas aeruginosa e a inibição da adesão de Escherichia coli.

Embora tenha sido demonstrado que o GOS modula beneficamente a microbiota intestinal e o sistema imunitário, nem todas as pessoas respondem ao GOS de forma semelhante (respondedores versus não respondedores). Os indivíduos podem responder de forma diferente ao GOS com base nos seus hábitos alimentares, microbioma e genética.

Atualmente, os GOS são aprovados pela Food and Drug Administration (FDA) dos Estados Unidos para suplementação em uma concentração de até 7,8 g/L ou 11 g/porção para uso em fórmulas infantis a termo e alimentos e bebidas selecionados.

Modulação imunológica de GOS mediada por bactérias benéficas

O principal mecanismo pelo qual os prebióticos modulam a imunidade é através do aumento de bactérias benéficas (Figura 2). Em adultos, o GOS aumenta a abundância de táxons benéficos para o intestino, incluindo Bifidobacterium, Lactobacillus e Akkermansia. Da mesma forma, estudos em indivíduos mais velhos mostraram que o GOS aumentou a abundância de Bifidobacterium, Lactobacillus, Enterococcus spp. e Clostridium coccoides, Eubacterium rectale.

O aumento da abundância de Bifidobacterium tem sido associado à melhora da função imunológica e à proteção contra doenças inflamatórias e infecciosas, como a síndrome do intestino irritável (SII), bolsite e infecção por Clostridium difficile. Além disso, foi demonstrado que Bifidobacterium aumenta a biossíntese de moléculas imunomoduladoras como triptofano e exopolissacarídeos (EPS), que estimulam a atividade das células imunológicas, promovendo a geração de citocinas IL-10. Além disso, foi relatado que as espécies de Bifidobacterium induzem a maturação das células dendríticas e promovem a resposta de polarização das células T.

Figura 2. Funções imunomoduladoras do GOS

GOS, galacto-oligossacarídeos; HDAC, histona desacetilases; Treg, célula T reguladora; TLR, receptor Toll-like; AA, ácido acético; PA, ácido propiônico; BA, ácido butírico; GPRs, receptores acoplados à proteína G

Embora os efeitos bifidogênicos do GOS estejam bem estabelecidos, faltam pesquisas sobre outros micróbios benéficos potencializados pelo GOS, incluindo Akkermansia muciniphila, uma bactéria altamente abundante na camada de muco intestinal, tem atraído atenção significativa por seus efeitos benéficos contra doenças crônicas, incluindo doenças inflamatórias intestinais (DII), câncer, diabetes e obesidade. A abundância de Akkermansia muciniphila e os níveis de ácido acético diminuíram com o envelhecimento.

Os AGCC são os metabólitos microbianos mais importantes e bem estudados e seus efeitos benéficos foram extensivamente estudados. As concentrações de AGCC mostram um declínio consistente relacionado com a idade, sendo a concentração nas pessoas com idade >80 anos inferior a metade da dos adultos mais jovens (<50 anos), correlacionada com a evolução do microbioma intestinal à medida que envelhecemos.

Os ácidos biliares, também transformados por bactérias intestinais como Bacteroides e Lactobacillus, desempenham papéis importantes no metabolismo do hospedeiro, na progressão do câncer e na imunidade. Estas transformações incluem desconjugação e desidroxilação, impactando as propriedades de sinalização dos ácidos biliares. As evidências sugeriram uma correlação positiva entre GOS e metabolismo secundário dos ácidos biliares.

Melhorar o sistema imunológico através da interação direta com GOS

Os receptores Toll-like (TLRs) são receptores essenciais do sistema imunológico inato que reconhecem padrões moleculares associados a patógenos (PAMPs) e iniciam respostas imunes. Os TLRs, expressos em células imunes, como células apresentadoras de antígenos e células epiteliais intestinais, ativam as vias de sinalização a jusante. Foi relatado que o TLR4 se liga ao GOS e a outros oligossacarídeos e desencadeia respostas imunológicas que promovem o desenvolvimento de um microbioma intestinal saudável e aumentam a imunidade do hospedeiro. O GOS reduziu a inflamação induzida por LPS em macrófagos através do TLR4, exercendo atividade anti-inflamatória. Também foi demonstrado que o GOS reduz a viabilidade bacteriana do patógeno e pode aliviar infecções e inflamações pulmonares. Os TLRs são essenciais na promoção de uma rede entre a microbiota intestinal, as células epiteliais intestinais e o sistema imunológico, sustentando a capacidade imunomoduladora do GOS em humanos.

Fortalecendo a barreira intestinal do envelhecimento: o impacto do GOS na permeabilidade intestinal

A função da barreira intestinal é um indicador significativo da homeostase intestinal e um fator que impulsiona a imunossenescência. Com o envelhecimento, a integridade da camada mucosa deteriora-se, levando a um declínio na sua funcionalidade antimicrobiana. Este declínio pode ser atribuído a vários fatores, tais como alterações na produção de mucina por uma redução no número de células caliciformes, alterações na composição da microbiota intestinal e uma diminuição global da eficiência do sistema imunitário devido ao envelhecimento. Estas alterações podem levar a um fenômeno conhecido como “disfunção da barreira intestinal”, onde a barreira protetora se torna mais permeável. A camada de muco perde a sua função antimicrobiana, permitindo assim que bactérias, vírus e metabolitos potencialmente patogênicos atravessem a barreira intestinal e cheguem à corrente sanguínea. Este aumento na permeabilidade é muitas vezes referido como “intestino permeável” e ocorre em indivíduos mais velhos com inflamação intestinal.

Em condições normais, um processo bem regulado mantém a tolerância da mucosa intestinal, controlando o tráfego de antígenos no corpo. No entanto, a disbiose intestinal perturba este equilíbrio, enfraquecendo a barreira intestinal e permitindo que substâncias nocivas do intestino entrem na corrente sanguínea, provocando inflamação. Isto contribui para o desenvolvimento de doenças inflamatórias crônicas ao desencadear a libertação de citocinas pró-inflamatórias, incluindo TNF-α e IFN-γ, que agravam ainda mais a condição ao aumentar a permeabilidade da via para celular para a passagem do antígeno, criando assim um ciclo de inflamação.

Imunomodulação induzida por GOS em idosos

O efeito imunomodulador do GOS está bem estabelecido em crianças e populações jovens. Embora menos explorado em adultos mais velhos, um estudo mostrou que o GOS aumentou a fagocitose e a atividade das células NK, ao mesmo tempo que diminuiu a produção de citocinas pró-inflamatórias, incluindo IL-6, IL-1β e TNF-α, e aumentou a produção da citocina anti-inflamatória IL-10 em idosos.

Num outro estudo, o GOS aumentou a abundância de Bacteroides e Bifidobacterium em idosos (com idades entre 65 e 80 anos). Esse aumento foi associado a maiores concentrações de ácido láctico nas amostras fecais. Este estudo também revelou imunidade aumentada, caracterizada por níveis elevados de IL-10, IL-8, atividade de células natural killer, níveis de proteína C reativa e níveis reduzidos de IL-1β.

Vale ressaltar que os idosos respondem de forma diferente às intervenções. Embora alguns obtenham resultados positivos, há um grupo de indivíduos que não responde. Isto pode dever-se a vários fatores, incluindo a dosagem dos prebióticos, o seu microbioma intestinal inicial, a falta de adesão à intervenção e a duração da intervenção em si. Todos estes elementos podem impactar a eficácia da intervenção. As intervenções relatadas duraram de 3 dias a 28 semanas e as dosagens variaram de 1,3 g/dia a 10 g/dia. Os resultados desses estudos também variam; alguns mostraram efeitos positivos na melhoria da exaustão, redução da inflamação, aumento da produção de AGCC e aumento da abundância de bactérias benéficas, enquanto outros mostraram efeitos placebo ou nenhuma alteração significativa. Não há associação óbvia entre dosagem, duração ou idade da população e os resultados. Esta variabilidade sublinha a necessidade de mais pesquisas para compreender os mecanismos subjacentes que influenciam estas respostas diferenciais.

Limitações da administração do GOS na população idosa

Os efeitos colaterais mais comumente relatados em todas as faixas etárias incluem inchaço e desconforto digestivo, que normalmente aumentam com doses mais altas de GOS. Para adultos, estudos demonstraram que a suplementação diária com GOS em doses de 5 a 20 gramas por dia pode ser tolerada sem efeitos colaterais significativos. No entanto, dadas as complicadas condições de saúde da população idosa (por exemplo, doença, estilo de vida, imunossenescência), os potenciais efeitos secundários e a tolerabilidade devem ser mais investigados.

Conclusões e Perspectiva Futura

Avanços recentes na nossa compreensão dos efeitos moduladores diretos e indiretos do GOS ganharam relevância significativa devido ao envelhecimento da população global e à crescente prevalência de doenças imuno relacionadas em adultos mais velhos. Estes desenvolvimentos sublinham a importância de intervenções benéficas na abordagem dos desafios de saúde relacionados com a idade, sendo o GOS uma intervenção potencial para prevenir ou contrariar a deterioração da homeostase intestinal associada à idade. Resumimos os efeitos do GOS na saúde através da modulação da microbiota intestinal, aumento dos AGCC e da produção secundária de ácidos biliares e interações diretas com os receptores do hospedeiro. Este processo contribui para a manutenção de um estado de saúde intestinal semelhante ao dos indivíduos mais jovens, o que, por sua vez, pode levar a uma melhoria do sistema imunitário e potencialmente aumentar a longevidade.

Os resultados clínicos positivos associados ao GOS sugerem que poderia ser uma abordagem viável para apoiar a saúde imunológica e enfrentar os desafios de saúde associados ao envelhecimento. No entanto, é importante reconhecer que as alterações fisiológicas e imunológicas exclusivas do processo de envelhecimento requerem mais investigação direcionada. Essa investigação deve centrar-se especificamente na população idosa para garantir que intervenções como a suplementação de GOS sejam seguras, eficazes e adaptadas para satisfazer as necessidades específicas deste grupo demográfico.

Hu Y, et al. Galacto-oligosaccharides (GOS) and the Elderly Gut: Implications for Immune Restoration and Health. Advances in Nutrition. https://doi.org/10.1016/j.advnut.2024.100263.